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  国际药学科学研究的最新动态  
 

2008-1-8    来源:中国药理学会网    【放大字体】【居中字体】【缩小字体

国际药学科学研究的最新动态
---第64届国际药学大会概况
钱伯初(浙江省医学科学院药物研究所,杭州310013;
浙江大学城市学院药物研究所,杭州310015)

  第64届国际药学大会于2004年9月4日至9日在美国新奥尔良召开,87个国家和地区的1400名代表全程或分段出席会议,我国有47人参会。作者有幸首次参加规模浩大的国际药学盛会,是一次难得的学习机会。大会涉及药学所有分支学科前沿知识的最新进展,是世界各国药学科学研究动态的全面展示。由于专业的局限本文难于对会议内容作全面概括,只能力所能及地将大会概况通报如下。
  1大会概况 国际药学大会由国际药学联盟主办,每年一次,第65届大会于明年9月3~8日在埃及开罗召开,第66届大会将于2006年8月25~31日在巴西Salvador Bahia召开,第67届大会将于2007年在我国召开,为此中国药学会派出10人代表团全程考察本次大会,为67届大会在北京召开作准备。
  本届大会由药物应用委员会、药物科学委员会和药物科学专题组三个机构组织三大部分内容的各种研讨会。药物应用委员会组织的研讨会涉及药事管理,主题内容有:
  1.新药治疗及其对病人与药师合作关系的影响。
  2.各种卫生管理系统中的病人与药师:地区卫生计划提供的药学服务:努力和社区药学合作(美国);国家医疗政策中社区药学的作用(澳大利亚);发展中国家的卫生管理系统(印度);发达国家的药师、临床用药和病人管理(美国)。
  3.病人和药师的新技术应用:网络信息与药学应用的结合:可能性与缺点(英国);自动化:增进病人的安全性,专业特性与优点(美国);传统媒界的改变:好还是坏?电子处方的影响(瑞典)。
  4.知识型病人的增加:从处方药到非处方药导致改变药物法律身份,对病人、药师和公共卫生的影响(英、美)。
  5.改变医疗管理中药师的作用:改变卫生队伍对药师的相互依赖作用(美国);药学间的技能配合与对病人治疗质量的影响(英国);改变新药师作用的国家计划(瑞典);21世纪的新学习方法和卫生管理专业的继续专业开拓(美国)。
  药物应用与药物科学委员会联合组织"给儿童以医疗权利"专题研讨会的主题有:
  1.回顾儿童与儿科治疗药物(英国);
  2.儿童应得到的医疗权利:临床需要及其解决(北爱尔兰);
  3.提供儿科病人药物治疗的挑战(加拿大)。
  药物科学专题研讨会的主题有:
  1.生物利用度/生物等效性:建议促进药物产品的质量;
  2.核/放射药学;
  3.药物经济学/药物流行病学:骨质疏松和骨折及其它;
  4.药学生物技术:药物基因组图与个体化用药;
  5.工业药学:药物开发的市场后创新;
  6.学院药学:药学教育中的技术应用及其价值;
  7.管理药学:各种卫生管理系统的比较
  8.临床生物学;
  9.社区药学;
  10.医院药学:直接对用户的广告;
  11.军事和急症药学:对急症文盲病人的医药信息;
  12.药学信息:对用户的广告药:一个公共卫生威胁还是需要的信息来源?卫生管理者与药学界的电子信息交换;药物和卫生管理信息近况;
  13.药学史。
  2药学研究动态
  本届大会除了药事管理方面的大量论述外,涉及药学各分支学科也有数十个专题之多,内容十分丰富,难于一一介绍,笔者仅对较为熟悉的专题或与目前科研相关的内容作一简介。
  2.1药用植物研究 纵观会议摘要,药用植物研究数量甚少且仅限于发展中国家。我国吉林大学报告人参皂苷Rg3经酸水解和侧链成环作用,得到一种新的半合成辛醇型(octillol type)人参皂苷,总得率73%。这种新人参皂苷有益于出血性休克的复苏:能显著增加血氧含量,降低血清LPO和增加SOD含量,显著增强出血性休克犬的心肌收缩力,改善血液动力学参数。印度报告由Gymnema sylvestre(匙羹藤属)叶、土牛膝全植物、Murraya koenigii(月桔属)叶和Inula racemosa(旋复花属)根4种草药等比例混合制备水提取物,用四氧嘧啶糖尿病大鼠模型评价降糖活性,发现4种草药的复合提取物比所有单个药有最好的抗糖尿病活性。而单个药则以Gymnema sylvestre的效果最为显著。印度报告白花酸藤子果实的95%乙醇提取物有抗焦虑作用;黄钟花石油醚和氯仿提取物对小鼠热板法有镇痛作用。尼日利亚报告榕属Ficus thonningii叶与茎的乙醇提取物对小鼠与大鼠卵白蛋白致炎、热板法与醋酸扭体法致痛有明显的抗炎、镇痛作用。克罗地亚报告迷迭香叶水提物15%水溶液给大鼠任意饮用,新生幼鼠以雌性明显多于雄性(3:1)。我国306医院从假鹰爪植物分离10个化合物,证明是有效的抗肿瘤促催化剂,能抑制二甲基苯蒽和TPA诱导的小鼠皮肤癌。我国台湾学者测定2种冬虫夏草发酵菌丝体和4种冬虫夏草药材的无机元素,发现中药材的铝、铅、钛、钒含量是发酵菌丝体的45倍;而中药材的钙、钾、硒含量则低于发酵菌丝体。重金属铜、镉、铬、镍、铅和锌在每天允许摄入量以内,上述结果证明是安全的药物。
  2.2化学药研究 钨磷酸(WPA)是钨酸盐和磷酸盐的杂多酸,属于多氧金属盐类无机化合物,近来发现有抗癌、抗病毒(特别是治疗艾滋病)、抗风湿、抗凝作用,但毒性较大。南斯拉夫研究者试图导入甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala),修饰12-钨磷酸的分子结构以降低毒性,体外比较对人宫颈癌抗肿瘤活性。结果表明,WPA和Ala-WPA的抗肿瘤作用相似,Gly-WPA并无抗肿瘤作用。此外还比较上述化合物的抗凝作用。结果发现,Gly-WPA和Ala-WPA的凝血酶原激酶时间较WPA显著延长,但对凝血酶时间和凝血酶原时间无显著影响。
  结核病仍然严重威胁人类健康,全世界有1/3人感染结核,每年死于结核病约二百万,由于现有化疗药物的抗药性不断增加,必须寻找新的抗分枝杆菌药物。分枝杆菌细胞壁是多数化疗药物最关注的药靶,因为其为细菌生存所必需。异烟肼与乙胺丁醇等有效药物均作用于抑制细胞壁的生成。伊朗研究者合成了羟基乙酸(Glycolic acid)的酰胺(Amide)衍生物,属于一类新的抗结核杆菌药,发现有良好的抗分枝杆菌活性。
  2.3纳米药物研究 纳米药物新剂型研发是当今新药研究的前沿课题,纳米药物由于尺寸效应和表面效应,可能会产生新的生物活性并显著提高生物利用度。印度报告用阿霉素盐酸盐和二十六烷磷酸盐以1∶2的分子比例离子配对法制备阿霉素脂质纳米球(LND)和阿霉素长循环脂质纳米球(PEG-LND),并比较大鼠iv LND和PEG-LND与阿霉素溶液(Dox-S)的药动学参数,发现Dox-S中的阿霉素6小时后即不能测出,而LND和PEG-LND于24h仍能测出;与Dox-S相比,LND和PEG-LND的AUC0-α显著增高而清除率降低;PEG-LND的血浆峰浓度分别是Dox-S与LND的3与1.5倍。表明PEG-LND和LND的体内循环时间明显延长。
  印度报告抗癌药依托泊苷脂质纳米球(LNE)和依托泊苷阳离子脂质纳米球(SA-LNE)与市售品依托泊苷相(ETP)相比,AUC0-α明显增高而清除率降低,SA-LNE的AUC0-α高于LNE;SA-LNE和LNE在肝、脾、肺的含量高于市售ETP;SA-LNE(66.12%)和LNE(63.23%)的小鼠lewis肺癌抑瘤率均高于市售ETP(33.78%)。
  2.4 药剂学研究 药物新剂型研究是新药研发的活跃领域,这些剂型不仅增加了给药途径,且有服用方便、提高生物利用度,减少不良反应等诸多优点,使用药更加科学合理。近年出现的快速崩解片服用时不必借助饮水帮助,对老人与儿童吞咽困难者尤为适宜。印度研究者用湿处理制粒技术研发抗关节炎选择性环氧酶(COX-2)抑制剂药罗非考昔快速崩解片,采用交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和淀粉羟乙酸钠三种不同的超崩解剂,用3种不同的浓度和硬度评价27个处方的质量控制试验,用3(2)因子设计优化,用易碎性小于1%筛选处方。结果得到最优处方是交联羧甲基纤维素钠10%与硬度2kg。罗非考昔快速崩解片的崩解时间(14,40s),Tmax(0.75,1.5h),Cmax(2.46,1.64μg/ml),T1/2(12.17,10.45 hr),AUC0∞(17.5,15.09μg-hr/ml)均优于市售片。
  美国报告将药物经酯链贴附到聚乙二醇的方法,合成多聚前体消炎镇痛药双氯芬酸,并模拟上下胃肠道两种不同的pH观察体外释放行为,以评价前体药物的效能。生物利用度显示该聚合前体药物吸收完全。与游离药物比较,该前体药物的药物吸收较慢,在胃pH下释放减慢,药物主要在碱性pH的下胃肠道吸收。实验证明该多聚前体药物能在下胃肠道能持续释放,从而可减少给药次数,以避免或减少双氯芬酸钠的胃肠道不良反应。
  2.5 药理学研究
  胍丁胺是一种内原性多胺代谢产物,伊朗学者提出其抗惊厥作用可能由α-2肾上腺素受体和L-精氨酸和NO调节。结果表明,α-2肾上腺素受体拮抗剂育亨宾可阻断胍丁胺的抗惊厥作用,NO合成酶(NOS)底物L-精氨酸抑制胍丁胺的抗惊厥特性可显著被NOS抑制剂N-硝基-L-精氨酸(L-NAME)逆转,提示L-精氨酸的作用涉及NO依赖机制。由此推测胍丁胺和N-硝基-L-精氨酸间可能有相加作用,而实验证明L-NAME和胍丁胺合用确比两者单用有更好的惊厥保护作用,而且,低剂量育亨宾和L精氨酸也有显著降低胍丁胺的抗惊厥作用。因此胍丁胺可能有利于惊厥发作治疗。
  硫柳汞常用作婴儿疫苗的防腐剂,可能对婴儿免疫接种有不良影响,为此日本学者研究硫柳汞对4周龄大鼠胸腺细胞谷胱甘肽含量。结果表明,硫柳汞浓度为1μM~10μM可降低细胞谷胱甘肽含量,当用30μM硫柳汞处理细胞时,细胞内谷胱甘肽含量完全耗竭,L-半胱氨酸对硫柳汞降低细胞谷胱甘肽含量和增加细胞内Ca2+有显著减弱作用。用1~3μM硫柳汞孵育细胞24hr可引起细胞凋亡,当细胞用H2O2诱导氧化应激时,硫柳汞的细胞毒作用可显著增强。但在体内条件下,硫柳汞可能不能发挥强的细胞毒作用,因为接受疫苗后硫柳汞的血液浓度似乎不能达到微量测定的范围,而血液中存在达到微量浓度的非蛋白巯基。
  俄罗斯研究了一些作为NO供体的杂环硝基类药物的毒性反应机理。结果表明,呋喃西林、呋喃唑酮、furagin产生NO是和维生素C对这些药物的还原作用有关。甲硝唑、替硝唑、nitazole和替诺尼唑的NO产生是由于这些药物的盐基水解。上述被研究药物的细胞毒机制不仅和酶还原反应产生硝离子根有关,在需氧条件下,硝离子根和氧的反应可引起活性氧特别是超氧阴离子的产生,后者和NO反应引起危险性细胞毒剂过亚硝酸盐离子的产生。
  2.6联合用药的药动学研究
  联合用药在临床十分普遍,研究联合用药时两药或多种药物的药动学改变及其特点对指导临床用药有重要意义。日本报告胺碘酮与消旋美托洛尔合用时,美托洛尔的药物动力学立体选择变化。胺碘酮是难治性房性心律失常中的一线治疗药,胺碘酮主要由CYP3A4和CYP2C8代谢为去乙基胺碘酮。胺碘酮与各种治疗药物包括华法林、苯妥英和环胞菌素合用时有独特的药动学相互作用。胺碘酮常与心脏选择性β-受体阻滞剂美托洛尔合用治疗心律失常。美托洛尔是一种R+和S-对映异构体的消旋混合物,S-对映异构体主要与β-受体阻滞有关。美托洛尔与胺碘酮合用时,R-美托洛尔的浓度无变化;而消旋体和S-美托洛尔浓度及S/R比例显著增加,表明美托洛尔与胺碘酮合用时,美托洛尔的药物动力学有立体选择性作用改变。
  日本还报告高剂量肾上腺皮素激素甲泼尼龙(MP)冲击治疗对大鼠口服环胞菌素(CyA)药动学的影响。大鼠iv甲泼尼龙琥珀酸钠 66.3mg/kg×d,由于肝CYP3A诱导而使大鼠CyA的总清除率显著下降20%,CyA口服后大鼠AUC下降60%,表明MA冲击治疗使CyA的生物利用度下降50%。大鼠经MP处理后小肠CYP3A活性不变,而p-糖蛋白功能显著增强,还使能增强胃肠CyA吸收的胆汁酸分泌显著减少,从而小肠吸收CyA的能力显著下降。加用MP而致大鼠CyA的吸收量显著减少,表明MP冲击后体内CyA药动学行为发生明显变化。两药相互作用的机制不仅与增强小肠p-糖蛋白功能、也与胆汁分泌减少有关。
  2.7增强药效的研究
  药物相互作用可产生复杂的影响,如添用一种药物后能改善另一药物的生物利用度低、治疗窗窄或产生耐药性等因素而提高药效则具有重要临床意义。中国台湾学者从56种中草药中成功地筛选出有效的增强剂。发现大鼠口服低生物利用度药辛伐他汀时加用中药提取成分HUCHE 015增强剂,可使辛伐他汀的Cmax和AUC分别增加39和23倍。增强剂HUCHE070使大鼠口服氟伐他汀的吸收提高3倍。维甲酸乳剂加中药增强剂2.5%HUCHET010、2.5%HUCHE001或10%HUCHE046涂于大鼠皮肤24h的血浆浓度和AUC显著高于不加增强剂的乳剂。
  抗结核药利福平的治疗窗窄且生物利用度差与不稳定是临床应用的严重担忧。利福平进入空肠和回肠后随滞留时间增加而渗透能力逐渐降低,利福平从空肠和回肠浆膜到粘膜侧的渗透(分泌)作用高于粘膜到浆膜侧(吸收)。印度报告P-糖蛋白抑制剂(钙通道阻滞剂)维拉帕米,可使空肠和回肠吸收利福平增加2~3倍,分泌减少4倍。而个体间P-糖蛋白达2~8倍的波动,可能是个体间利福平生物利用度波动的一个直接理由。
  尼日利亚报告氯喹-马来酸氯苯吡铵联合治疗可缩短恶性疟原虫贫血症儿童的寄生虫清除时间(2.0±0.5d),并提高治愈率(3.5±0.5d,66.7%)。氯喹的Cmax和AUMC由于合用马来酸氯苯吡铵而显著增高。合用马来酸氯苯吡铵使氯喹的血浆蛋白亲和力降低3倍。氯喹、马来酸氯苯吡铵、维生素C和维生素E的伴随给药能防止氯喹耐药性的发生,维生素C和维生素E的抗氧化作用可清除疟疾发作时释放的自由基及抑制细胞因子,从而缓解发热,进一步改善临床症状。
  2.8联合用药的药效与毒性
  日本报告抗血小板药阿司匹林100mg和降血脂药阿托伐汀10mg合用,可使冠状动脉旁路移植病人的术后全血凝聚时间长于阿司匹林单用组,并使P-选择蛋白和TXB2的循环水平显著降低;两药联用组的CD62P和PAC-1阳性血小板数目亦显著低于单用组。表明阿司匹林和阿托伐汀联用有益于冠状动脉旁路移植术后并发高胆固醇血症病人保护血栓形成。
  中国报告氟罗沙星和尿激酶或蚯激酶联合处理后,绿脓杆菌生物被膜的形态学有显著改变。氟罗沙星联合尿激酶或蚯激酶与单用氟罗沙星相比,细菌生物被膜的活菌数显著减少,表明有协同作用。南斯拉夫报告3%红霉素乳膏抑制痤疮丙酸杆菌生长的抑制圈是40mm,而必麦森凝胶(含红霉素3%和过氧苯甲酰)是31mm,表明过氧苯甲酰不增强红霉素的效率,反而是降低其作用。日本研究氟康唑和丙吡胺对鸡胚的毒性相互作用,发现氟康唑0.4mg/卵单用给药后,鸡胚心率与对照比较无变化;而氟康唑0.8mg/卵或1.2mg/卵单用给药后心率显著减慢。氟康唑0.4mg/卵和丙吡胺0.3mg/卵联合给药后心率也显著减慢。表明氟康唑和丙吡胺相互作用对鸡胚心率有显著抑制作用。
  2.9环境因素与药物作用
  内外环境因素对药物作用有明显影响,内源性物质如激素、酶的昼夜节律可以影响药物动力学。尼日利亚学者研究降糖药氯磺丙脲的时间药动学,以探讨给药时间对降糖药氯磺丙脲药动学的可能影响。研究发现7、13、19h三个不同时间服药的t1/2α,Tmax,Cmax,AUC0∞,t1/2e的下降范围分别为0.47~ 0.53h,2.00~2.17h,43.92~48.25mcg/ml,841.60~888.20mcg.h/ml和29.17~30.17h。这些参数与文献报告的氯磺丙脲片药动参数相似。不同给药时间的吸收相参数t1/2α、Tmax、Cmax、AUC0-108和AUC0∞及消除常数Ke和t1/2e仅有微小波动,三个给药时间之间的差异无统计学意义。表明给药时间并不影响氯磺丙脲的药动学参数。 日本观察了食物和肠蠕动对两种定时控释氨茶碱包衣片(片1用微晶纤维素加聚乙二醇;片2用微晶纤维素加羟丙纤维素)生物利用度的影响。结果表明,片1与片2对进食与禁食兔的AUC相等;片1与片2对进食兔的血浆Tmax均显著迟缓;减少肠蠕动的抗胆碱药丁溴东莨菪碱显著影响片2在进食兔的血浆水平,但用与不用丁溴东莨菪碱的两种兔对片1的血浆浓度无差异。提示肠蠕动对片1的影响较少,微晶纤维素加聚乙二醇有希望用作定时控释片的配方成分。因此,设计一种合适的处方可以减少进食与肠蠕动对药物吸收的影响。
  3几点体会
  3.1关于原创新药
  国际药学大会是展示药学研究最新进展的讲坛,笔者参会是因关注新药研发而去获取信息。虽然从大会内容看,涉及各分支学科相当齐全,然而并没有发现令人惊喜的原创新药研究报道。一是可能这类研究会发表于更高层次的会议,二也说明发现原创新药确有相当的难度。
  3.2关于药事管理
  从这次会议感觉到药学界已相当重视药事管理,本届大会除由药物应用委员会专门组织国家层面的各种行政药事管理论坛外,在学院药学、管理药学、社区药学、医院药学、药学信息等专题研讨会中均有涉及专业范畴的药事管理。如医院自动化、电子化、不良反应、特种病人(糖尿病、器官移植、结核病、哮喘、残疾病人、临终病人)与特殊治疗(血药监控、动态实录、复合用药)所涉药事都有法制化管理的研究。上述内容本文未能详细介绍,但十分值得我们重视。
  3.3重视会议质量
  会议组织者如此重视会议质量是笔者在国际会议上首见。会议大楼里每天都有10多个会议在同时召开,会场门口有工作工员给每位入场者发一张"会议评价表(Session evaluation form)及"大会评价表(Congress evaluation form)"。会议表写出每位演讲者的题目,要求参会者按差、一般、良好、优秀4个等级作出你对报告人表达能力、学科知识和选题的评价;另外表达你听报告学习后是否符合你预期想要得到的知识。大会表是组织者希望了解你对整个大会的建议与评价。这些也是值得学习的办会经验。
  3.4参会灵活机动
  大会日程一般为一周时间,涉及学术内容十分丰富,但每位参会者总是会有所选择,不同专业的参会者总是想听自己所需的题目。会议允许参会者可以不同的费用全程与分段注册,可以选择参加哪天的会议。这种办会不失为一种非常务实的市场经济办会方法,广泛得到参会者的赞尝。

 
 

 
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